概要
ガバペンチン
作用機序図ガバペンチノイドは、ここ20年ほどの間に慢性疼痛診療で広く使われるようになった抗てんかん薬の一群です。名称はガバペンチンに由来しますが、GABA受容体には作用せず、電位依存性カルシウムチャネルのα2δ（アルファ・ツー・デルタ）サブユニットへの結合を介して脊髄後角での興奮性神経伝達物質の放出を抑えると考えられています。
プレガバリン（リリカ®） は日本で神経障害性疼痛および線維筋痛症に伴う疼痛で承認されており、健康保険の対象となります。海外では糖尿病性末梢神経障害、帯状疱疹後神経痛、脊髄損傷に伴う神経障害性疼痛などにも承認されています。 ガバペンチン（一般名） は日本ではてんかんの併用療法として承認されており、神経障害性疼痛や筋筋膜性疼痛に対する使用は適応外となります。両者とも、慢性疼痛の様々な状況で議論されているお薬です。
筋筋膜性疼痛症候群においては、中枢性感作と呼ばれる現象が関与すると考えられる場合に、ガバペンチノイドが選択肢の一つとして検討されることがあります。中枢側で痛みの処理が高まっているとき、末梢のトリガーポイントに対する治療だけでは対応しきれないことがあり、中枢に作用するお薬を組み合わせる意義が議論されています。
作用機序
ガバペンチノイドは、電位依存性カルシウムチャネルのα2δサブユニットへの結合を起点とした分子レベルの作用機序を介して鎮痛効果を発揮すると考えられています。各ステップを理解することで、急性の限局した痛みよりも、中枢性感作が関与する慢性の痛みに使いやすいお薬であることが見えてきます。
ガバペンチノイドは、神経障害性の特徴——焼けるような・ピリピリする・電気が走るような感覚——をもつ筋筋膜性の痛みに対して、選択肢として検討されやすいお薬です。
作用機序
メカニズム図α2δサブユニットへの結合
興奮性神経伝達物質の放出抑制
異痛症・痛覚過敏への作用
ワインドアップの抑制
下行性促通系への影響
GABA作動性ではないという重要な区別
なぜ筋筋膜性疼痛症候群で用いられるのか
お薬ごとのプロファイル
ガバペンチン（一般名）
日本では一部の適応のみ疼痛に対する投与量の考え方
具体的な投与量は患者さん個別の状態に応じて医師が判断します。一般に少量・就寝時から開始し、副作用と効果を見ながら数日〜1週間ごとにゆっくりと漸増する方法が用いられます。1日の投与は分割投与（通常3回）となるのが一般的です。
吸収特性（注意点）
生体利用率が用量依存的に低下するという薬物動態上の特徴があります。これは小腸近位部の飽和性Lアミノ酸トランスポーターを介して吸収されるためで、用量を増やしてもそのまま血中濃度が比例して上がるわけではない点に注意が必要です。
日本での承認状況
日本では、ガバペンチン（一般名）はてんかんの部分発作に対する併用療法として承認されています。神経障害性疼痛や線維筋痛症に対しては承認されておらず、これらの目的で処方される場合は適応外使用となります。むずむず脚症候群に対する徐放性プロドラッグであるガバペンチンエナカルビル（レグナイト®）は、別の薬剤として承認されています。海外では帯状疱疹後神経痛に承認されています。
主な臨床研究
Backonja et al.（1998）が神経障害性疼痛の代表的な臨床試験として知られています。MPSに特化した大規模ランダム化比較試験は乏しく、エビデンスの多くは神経障害性疼痛および線維筋痛症の研究から外挿される形となっています。
報告される副作用
めまい（およそ20〜28%）、眠気（およそ20%）、末梢性浮腫（およそ8%）、体重増加（平均2〜3kg程度）、運動失調、認知機能の低下などが報告されています。発現頻度には個人差があります。
- 肝臓での代謝をほとんど受けず、未変化体のまま腎から排泄される
- CYP代謝にほぼ関与しないため、薬物相互作用が比較的少ない
- 後発品が普及しており、薬価が比較的低めに抑えられている
- 長年の臨床使用実績があり、安全性に関する情報が豊富
- 日本では麻薬・向精神薬には指定されていない
- 1日3回の服用が必要で、服薬負担が大きくなりやすい
- 高用量では吸収が頭打ちとなり、増量しても効果が比例して上がらない場合がある
- 治療効果が判定できる用量に達するまでに数週間以上を要することがある
- 一部の患者さんでは比較的高用量を必要とすることがある
- めまい・眠気が用量制限因子となる場合がある
プレガバリン（リリカ®）
日本で神経障害性疼痛・線維筋痛症に承認疼痛に対する投与量の考え方
具体的な投与量は患者さんごとに医師が判断します。一般に少量・1日2回から開始し、副作用と効果を確認しながら数日〜1週間ごとに緩やかに漸増していく方法がとられます。腎機能に応じた用量調整が必要となる場合があります。
吸収特性（特徴）
吸収が用量に比例しやすく、薬物動態が予測しやすい点がガバペンチンに比べた特徴とされています。飽和性トランスポーターの影響を受けにくく、用量と血中濃度の関係が直線的とされています。
日本での承認状況
日本では、リリカ®（プレガバリン）はPMDA（医薬品医療機器総合機構）により神経障害性疼痛および線維筋痛症に伴う疼痛に承認されています。健康保険の適応となります。海外（米国）では糖尿病性末梢神経障害、帯状疱疹後神経痛、脊髄損傷に伴う神経障害性疼痛、線維筋痛症、てんかんの併用療法として承認されています。
主な臨床研究
Arnold et al.（2008年、J Pain誌）の14週間ランダム化比較試験では、プレガバリン300、450、600 mg/日が線維筋痛症の疼痛をプラセボに比して有意に軽減したと報告されています。Crofford et al.（2005年、Arthritis & Rheumatism誌）では、450 mg/日で29%の患者さんが50%以上の疼痛軽減を達成したのに対し、プラセボ群では13%にとどまり、効果は経過観察期間を通じて持続したとされています。具体的なNNT値は系統的レビューによってばらつきがあります。
報告される副作用
めまい（29〜38%程度）、眠気（16〜25%程度）、体重増加（平均3〜5kg程度）、末梢性浮腫（6〜16%程度）、霧視、口渇、認知機能への影響などが報告されています。発現頻度には個人差があります。
- 吸収が用量に比例しやすく、薬物動態が予測しやすい
- 1日2回の服用で安定した血中濃度が得やすい
- 治療効果を判定できる用量に比較的早く到達しやすい
- 日本では神経障害性疼痛および線維筋痛症に伴う疼痛で承認されている
- 中枢性感作が関与する慢性疼痛に対する臨床データが比較的豊富
- 先発品の薬価がガバペンチンより高め（後発品もあり）
- 体重増加がガバペンチンよりやや顕著となる場合がある
- 末梢性浮腫が問題となることがあり、特定の併用薬では注意が必要
- 一部の患者さんで多幸感や中止時の症状が報告されている
- 腎機能低下例では用量調整が必要
ガバペンチンエナカルビル（レグナイト®）
日本ではむずむず脚症候群のみ承認ガバペンチンの徐放性プロドラッグで、消化管内のMCT-1やSMVTといった栄養素トランスポーターを介して吸収されます。即放性ガバペンチンで問題となる飽和性吸収を回避し、用量比例的な吸収特性を示すとされます。
ミロガバリン（タリージェ®）
日本承認の新世代α2δリガンドα2δ-1サブユニットに対してα2δ-2より高い結合選択性をもつとされる新しい世代のα2δリガンドです。第一三共が日本で開発し、PMDAにより末梢性および中枢性神経障害性疼痛に承認されています。アジア各国でも承認が広がっています。
筋筋膜性疼痛に関する臨床エビデンス
筋筋膜性疼痛症候群そのものを対象としたガバペンチノイドの大規模臨床試験は限られています。多くのエビデンスは線維筋痛症や神経障害性疼痛の研究から外挿されており、共通の病態として中枢性感作と呼ばれる現象が議論されることが、応用の根拠となっています。
線維筋痛症のエビデンス（慢性筋筋膜性疼痛との重なり）
- Crofford et al.（2005年、Arthritis & Rheumatism誌）では、プレガバリン450 mg/日で50%以上の疼痛軽減を得た患者さんは29%、プラセボでは13%でした。Arnold et al.（2008年、J Pain誌）では、プレガバリン300、450、600 mg/日のいずれの群でも平均疼痛スコアが改善しています
- 相当数の患者さんが臨床的に意味のある改善を得る一方、集団全体としての効果量は控えめで、部分的な改善や効果なしにとどまる方も少なくない点を踏まえる必要があります
- ガバペンチンに関する線維筋痛症のデータは比較的限られており、大規模試験はそれほど多くありません
専門家のコンセンサスと臨床現場の実感
- 中枢性感作と呼ばれる現象が臨床的に推測される場面で、ガバペンチノイドの使用が議論されてきました
- 広範な圧痛・アロディニア・時間的加重・睡眠の乱れといった所見が併存する筋筋膜性疼痛で、特に検討の価値があるとされています
- 中枢性感作の関与が乏しい急性・限局性の筋筋膜性疼痛に対する直接的なエビデンスは限られています
中枢性感作と呼ばれる現象——疑うべき所見
中枢性感作と呼ばれる現象が関与している可能性を考えることが、ガバペンチノイドを併用するかどうかを判断する大きな手がかりとなります。臨床的特徴を整理しておくと、適切な患者さん選択に役立つと考えられています。
関連痛パターンを超えて広がる痛み
アロディニア（異痛症）
痛覚過敏
時間的加重（ワインドアップ）
受容野の拡大
睡眠の乱れ・思考のかすみ・倦怠感
中枢感作インベントリ（CSI）40点以上
副作用と安全性
ガバペンチン vs プレガバリン——項目別の比較
ガバペンチン vs プレガバリン
比較チャート吸収特性
服用回数
治療用量到達までの目安
想定される目標用量
日本での承認
薬価（健康保険3割負担での目安）
日本での規制区分
薬物相互作用
体重への影響
依存・乱用
腎機能低下時の対応
ガバペンチノイド vs TCA vs SNRI
中枢性感作と呼ばれる現象が関与する慢性の筋筋膜性疼痛では、上記の3つのお薬のクラスが議論されることが多いです。どれを選ぶかは、症状の組み合わせ、合併症、忍容性によって個別に判断されます。
主な作用機序
使いどころの目安
代表的なお薬
睡眠への影響
体重への影響
心血管系への注意
薬物相互作用
筋筋膜性疼痛に対する処方の考え方
筋筋膜性疼痛症候群でガバペンチノイドを検討する場面
- アロディニア・広範な圧痛・時間的加重など、中枢性感作と呼ばれる現象に関連する所見が認められる場合
- 痛みのために睡眠が著しく乱れ、睡眠構造の改善が望まれる場合
- TCA（三環系抗うつ薬）が心血管系・抗コリン作用・鎮静の問題で使いにくい場合
- SNRIで効果が不十分、あるいは使えない場合
- トリガーポイント由来の痛みに、神経障害性の特徴が併存している場合
- 線維筋痛症と筋筋膜性疼痛症候群が重なるような病態がある場合
ガバペンチンとプレガバリンの選択
- ガバペンチンを検討する場合：薬価を抑えたい、麻薬・向精神薬の指定がないお薬が望ましい、まずは試してみたい——ただし日本では適応外使用となるため事前に説明を受ける
- プレガバリンを検討する場合：日本で適応のある神経障害性疼痛・線維筋痛症に伴う疼痛、用量と効果の見通しを立てやすくしたい、ガバペンチンで効果が不十分だった、服薬回数を1日2回にしたい
- ガバペンチンからプレガバリンへの変更：ガバペンチンを十分量試しても効果が不十分、吸収の頭打ちが疑われる、1日3回の服薬が続けにくい場合
漸増の基本原則
- 少量・就寝時から開始（具体的な投与量は患者さんごとに医師が判断します）
- 副作用と効果を確認しながら、数日〜1週間ごとにゆっくりと漸増していく
- 最初は睡眠の改善が先に現れ、痛みの変化はそのあとに現れることがあります
- 高齢の患者さんでは、通常より少ない量から、より緩やかに漸増することが望まれます
- 十分な評価には、目標用量に到達してから数週間〜2か月程度の経過観察が必要となる場合があります
併用の考え方
- ガバペンチノイド＋理学療法：中枢側の感作が和らぐことで、徒手療法や運動療法に取り組みやすくなる場合があります
- ガバペンチノイド＋トリガーポイント注射：中枢側（お薬）と末梢側（注射）の両方に働きかける多角的な対処になります
- ガバペンチノイド＋SNRI：作用機序が異なるため上乗せ効果が得られる可能性がありますが、副作用が増える場合もあるため慎重に
- ガバペンチノイド＋オピオイドの併用は、呼吸抑制のリスクを考慮し、可能な限り避ける方向で検討します
- ガバペンチンとプレガバリンの同時併用は、同じ作用機序のため上乗せ効果が乏しく、副作用が増える可能性があります
治療期間と再評価
- 目標用量での3〜6か月程度の試行を計画し、定期的に効果を見直すことが望ましいでしょう
- 中枢性感作と呼ばれる現象に関わる症状（広範な圧痛、アロディニアなど）が改善しているかを継続的に確認します
- トリガーポイントの治療で痛みが落ち着いてきたら、ガバペンチノイドの緩やかな漸減を検討します
- 広範な慢性疼痛や線維筋痛症と重なる病態では、長期的な維持が必要となる場合があります
- 中止する際は、1週間あたり25〜33%程度を目安に漸減し、突然の中止は避けてください
ガバペンチノイド（プレガバリンとガバペンチン）は、α2δカルシウムチャネルサブユニットへの結合を介して作用すると考えられており、名称に反してGABA受容体に作用するお薬ではありません。
筋筋膜性疼痛症候群におけるおもな役割は、中枢性感作と呼ばれる現象——慢性的なトリガーポイントに伴って脊髄での痛みの処理が増幅していく状態——に対する対処と位置付けられています。
プレガバリン（リリカ®）は日本で神経障害性疼痛および線維筋痛症に伴う疼痛で承認されており、用量と効果の関係が比較的予測しやすい点が特徴です。
ガバペンチン（一般名）は日本ではてんかんの併用療法のみ承認されており、神経障害性疼痛や筋筋膜性疼痛に対しては適応外使用となります。
筋筋膜性疼痛そのものに対するガバペンチノイドの直接的なエビデンスは限られており、多くは線維筋痛症や神経障害性疼痛の研究からの外挿に基づいています。
中枢性感作と呼ばれる現象に関わる所見（広範な圧痛、アロディニア、時間的加重、睡眠の乱れ、CSI 40点以上など）がそろう方が、より反応しやすい候補と考えられています。
少量から始め、ゆっくりと漸増し、目標用量で数週間以上の経過を見てから効果を判断する姿勢を心がけてください。
理学療法やトリガーポイント治療など、末梢と中枢の両面に働きかける多角的な対処の一部として位置付けるのが一般的です。
オピオイドや中枢神経抑制薬との併用では呼吸抑制のリスクが高まる可能性があり、PMDAの添付文書でも注意が促されています。中止時は急にやめず、漸減してください。
3〜6か月程度を目安として効果を見直し、痛みや中枢側の症状が改善してきた場合は、お薬の漸減を医師と相談しながら検討します。
ガバペンチノイドは漸減での中止が望ましいです