ट्राइसाइक्लिक एंटीडिप्रेसेंट्स (TCAs)

TCAs प्रीसिनैप्टिक सेरोटोनिन ट्रांसपोर्टर (SERT) को रोकती हैं, जिससे सिनैप्टिक स्पेस में सेरोटोनिन की मात्रा बढ़ जाती है। दर्द के संदर्भ में इसका मुख्य महत्व ब्रेनस्टेम और रीढ़ के डॉर्सल हॉर्न से जुड़े अवरोही दर्द-नियंत्रक मार्गों पर पड़ने वाले असर से माना जाता है। इन मार्गों में सेरोटोनिन का संकेत बढ़ने पर शरीर की अपनी दर्द-मॉड्युलेशन प्रणाली मज़बूत हो सकती है। यह TCAs के दर्द-निवारक असर का एक संभावित योगदान है, लेकिन अकेला कारण नहीं।

TCAs नॉरएपिनेफ्रिन ट्रांसपोर्टर (NET) को भी रोकती हैं, जिससे अवरोही नॉरएड्रेनर्जिक मार्गों में नॉरएपिनेफ्रिन की उपलब्धता बढ़ जाती है। नॉरएपिनेफ्रिन रीढ़ के डॉर्सल हॉर्न में अल्फा-2 एड्रेनर्जिक रिसेप्टर्स को सक्रिय कर सकता है और दर्द के संकेतों को कम कर सकता है। यही दोहरा सेरोटोनिन-नॉरएपिनेफ्रिन प्रोफ़ाइल एक कारण है कि दर्द के लिए TCAs को केवल सेरोटोनर्जिक एंटीडिप्रेसेंट्स से अधिक उपयोगी माना जाता है, हालाँकि व्यक्तिगत प्रतिक्रिया अब भी बदलती रहती है।

TCAs में लोकल एनेस्थेटिक जैसा सोडियम-चैनल अवरुद्ध करने वाला असर भी होता है। यह परिधीय नोसीसेप्टर्स की अति-उत्तेजना को कम कर सकता है और एक सुझाया गया कारण है कि ये दवाएँ एंटीडिप्रेसेंट खुराक से कम मात्रा पर भी दर्द में मदद कर सकती हैं। इस तंत्र का वास्तविक योगदान रोग और रोगी के अनुसार बदलता है।

TCAs में NMDA रिसेप्टर पर हल्का असर भी देखा गया है, जो केंद्रीय संवेदनशीलता और दर्द के बढ़ जाने में भूमिका निभा सकता है। आम तौर पर इसे मुख्य कार्यविधि नहीं, बल्कि एक सहायक तंत्र माना जाता है।

कई TCAs — विशेषकर ऐमिट्रिप्टीलाइन और डॉक्सेपिन — हिस्टामिन H1 रिसेप्टर्स को मज़बूती से ब्लॉक करती हैं, जिससे ये नींद लाने वाली बन जाती हैं। पुराने दर्द के साथ-साथ अनिद्रा से जूझ रहे कुछ रोगियों में यह असर रात की खुराक के रूप में चिकित्सकीय रूप से उपयोगी हो सकता है। यही तंत्र यह भी समझाता है कि दिन में चुस्त-तंदुरुस्त रहने वाले रोगियों के लिए ये दवाएँ क्यों ठीक से सहन नहीं होतीं।

TCAs मस्कैरिनिक एसिटाइलकोलीन रिसेप्टर्स को भी ब्लॉक करती हैं — इसी कारण इनके साथ अक्सर मुँह सूखना, कब्ज़, धुंधली नज़र और पेशाब में रुकावट जैसी शिकायतें देखी जाती हैं। ये एंटीकोलिनर्जिक प्रभाव खुराक पर निर्भर होते हैं और आम तौर पर नॉर्ट्रिप्टीलाइन या डेसीप्रामीन की तुलना में ऐमिट्रिप्टीलाइन के साथ अधिक स्पष्ट होते हैं।