Antidépresseurs tricycliques (ATC)

Les ATC bloquent le transporteur présynaptique de la sérotonine (SERT), augmentant sa disponibilité dans la fente synaptique. Dans un contexte douloureux, cet effet est généralement mis en rapport avec les voies inhibitrices descendantes impliquant le tronc cérébral et la corne dorsale médullaire. En renforçant la transmission sérotoninergique dans ces voies, les ATC pourraient potentialiser la modulation endogène de la douleur. Il s'agit d'un mécanisme plausible qui contribue probablement à l'effet antalgique — sans en être l'explication complète.

Les ATC inhibent également le transporteur de la noradrénaline (NET), ce qui élève sa concentration dans les voies noradrénergiques descendantes. La noradrénaline peut activer les récepteurs alpha-2 adrénergiques de la corne dorsale médullaire et contribuer à réduire la transmission nociceptive. Ce double profil sérotonine-noradrénaline est souvent cité pour expliquer pourquoi les ATC semblent plus efficaces contre la douleur que les antidépresseurs purement sérotoninergiques, même si la réponse individuelle reste variable.

Les ATC exercent un effet stabilisant membranaire comparable à celui des anesthésiques locaux, par blocage des canaux sodiques voltage-dépendants. Ce mécanisme pourrait réduire l'hyperexcitabilité des nocicepteurs périphériques et constitue l'une des hypothèses avancées pour expliquer l'efficacité antalgique à des doses inférieures aux posologies antidépressives. La contribution exacte de ce mécanisme varie probablement selon la pathologie et le patient.

Les ATC ont été décrits comme des antagonistes faibles du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA), ce qui pourrait être pertinent dans les phénomènes de sensibilisation centrale et d'amplification douloureuse. Ce mécanisme est généralement considéré comme secondaire ou complémentaire, plutôt que comme le principal moteur de l'analgésie.

Plusieurs ATC — l'amitriptyline et la doxépine en premier lieu — exercent un puissant antagonisme sur les récepteurs H1 et provoquent de ce fait une sédation dose-dépendante. Chez certains patients souffrant de douleur chronique et d'insomnie comorbide, cet effet peut s'avérer cliniquement utile lorsque la prise est programmée le soir. Ce même mécanisme explique en revanche la mauvaise tolérance diurne chez les patients dont la vigilance doit être préservée.

Les ATC bloquent les récepteurs muscariniques de l'acétylcholine, ce qui rend compte des effets indésirables les plus fréquents : sécheresse buccale, constipation, vision floue et rétention urinaire. Ces effets anticholinergiques sont dose-dépendants et généralement plus marqués avec l'amitriptyline qu'avec la nortriptyline ou la désipramine.