§ 01

¿Qué son los IRSN?

Duloxetina

Duloxetina

diagrama del mecanismo de acción

Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) son antidepresivos que, además, tienen efectos analgésicos en algunas afecciones dolorosas crónicas. Actúan aumentando la serotonina (5-HT) y la noradrenalina (NA) en las vías descendentes de modulación del dolor, que influyen en el procesamiento de las señales nociceptivas en la médula espinal y el encéfalo.

Frente a los antidepresivos tricíclicos (ADT), los IRSN son más selectivos y suelen producir menos efectos anticolinérgicos y cardíacos. Eso no los deja exentos de efectos adversos, pero con frecuencia facilita su uso en personas mayores y en pacientes que no toleran bien los ADT.

La duloxetina suele elegirse porque aborda tanto los síntomas anímicos como el componente de sensibilización central que puede acompañar al dolor crónico.

La duloxetina cuenta con autorización para dolor musculoesquelético crónico, fibromialgia y neuropatía periférica diabética, por lo que suele ser el IRSN con mayor respaldo de evidencia para el dolor musculoesquelético persistente. El milnaciprán está autorizado para fibromialgia y ofrece un perfil con mayor peso noradrenérgico. En el síndrome doloroso miofascial, los IRSN suelen ser más relevantes cuando existe sensibilización central, dolor generalizado, depresión, ansiedad o solapamiento con fibromialgia.

§ 02

Mecanismo de acción

Los IRSN se utilizan en medicina del dolor porque refuerzan la neurotransmisión en las vías descendentes que modulan la nocicepción. Cada IRSN tiene un perfil de selectividad ligeramente distinto, lo que explica por qué no son intercambiables en todos los pacientes.

Mecanismo de acción

Mecanismo de acción

diagrama
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Inhibición de la recaptación de serotonina (5-HT)

Los IRSN bloquean el transportador presináptico de serotonina (SERT) y, con ello, la 5-HT permanece durante más tiempo en la hendidura sináptica. Ese aumento de disponibilidad serotoninérgica parece reforzar las vías descendentes que modulan el dolor y tienen su origen en los núcleos serotoninérgicos del tronco encefálico. Este refuerzo contribuiría a la modulación del dolor en la médula espinal y, además, puede influir sobre el sueño, el estado de ánimo y la carga sintomática global que suele acompañar al dolor crónico.

02

Inhibición de la recaptación de noradrenalina (NA)

Los IRSN también bloquean el transportador de noradrenalina (NET), lo que eleva la NA en las vías inhibidoras descendentes que parten del locus coeruleus. La activación de receptores alfa-2 adrenérgicos a nivel espinal se considera un contribuyente importante a la analgesia. Por eso, en la práctica clínica, los IRSN con una actividad noradrenérgica relevante suelen comportarse mejor frente al dolor que los fármacos que actúan fundamentalmente como inhibidores de la recaptación de serotonina.

03

Particularidades de la duloxetina

La duloxetina aporta una inhibición dual útil en la práctica y se considera el IRSN mejor estudiado para el dolor musculoesquelético crónico. No presenta afinidad significativa por los receptores muscarínicos, histaminérgicos ni alfa-1 adrenérgicos. Esto ayuda a explicar por qué su perfil de efectos adversos resulta, en general, más limpio que el de los antidepresivos tricíclicos.

04

Particularidades de la venlafaxina

La venlafaxina muestra una farmacología dependiente de la dosis. A dosis bajas se comporta sobre todo como un fármaco serotoninérgico, mientras que la inhibición clínicamente relevante de la recaptación de NA gana peso a dosis más altas, habitualmente por encima de 150 mg/día. Por este motivo, la venlafaxina a dosis bajas suele ser menos convincente frente al dolor que el tratamiento a dosis plenas.

05

Particularidades del milnaciprán

El milnaciprán presenta mayor selectividad noradrenérgica que la duloxetina y la venlafaxina. Ese perfil puede resultar atractivo en algunos pacientes con dolor, fatiga y cuadros similares a la fibromialgia, aunque la respuesta sigue siendo individual y no se puede predecir únicamente a partir de las proporciones de afinidad por receptores.

06

Modulación de la sensibilización central

En el dolor miofascial crónico, la aferencia nociceptiva mantenida puede favorecer la sensibilización central y un deterioro de la inhibición descendente. Una de las razones para valorar los IRSN es que podrían reforzar estas vías moduladoras descendentes y reducir el procesamiento amplificado del dolor, sobre todo cuando existe dolor generalizado, alteración del sueño, síntomas anímicos o solapamiento con fibromialgia.

07

Comparación con los antidepresivos tricíclicos

Frente a los antidepresivos tricíclicos (ADT), los IRSN son más selectivos y, en líneas generales, conllevan menor carga anticolinérgica, menos sedación y menor riesgo de toxicidad cardíaca. Los ADT pueden ayudar aún en ciertos fenotipos de dolor gracias a su farmacología más amplia, pero los IRSN suelen preferirse cuando la tolerabilidad y la seguridad son prioritarias.

§ 03

Perfiles farmacológicos individuales

Duloxetina (Cymbalta)

La más estudiada para el dolor

5-HT > NA

Dosis para el dolor30-60 mg una vez al día
Vida media12 horas
Dosis máxima120 mg/día (el beneficio adicional por encima de 60 mg suele ser limitado)
TitulaciónIniciar con 30 mg durante 1 semana y, si se tolera, aumentar a 60 mg

Indicaciones autorizadas

Trastorno depresivo mayor (TDM)Trastorno de ansiedad generalizada (TAG)FibromialgiaDolor musculoesquelético crónicoNeuropatía periférica diabética

Evidencia clave

  • Figura entre los IRSN mejor estudiados para el dolor musculoesquelético crónico
  • Ensayos aleatorizados respaldan el beneficio en dolor lumbar crónico y en dolor asociado a artrosis
  • También con respaldo en fibromialgia y en otras presentaciones de dolor con sensibilización central
  • Suele elegirse en primer lugar cuando coexisten dolor y depresión o ansiedad
  • La mejor evidencia procede de afecciones dolorosas afines más que de ensayos específicos de síndrome doloroso miofascial aislado

Efectos adversos frecuentes

  • Náuseas (efecto temprano frecuente, a menudo transitorio en 1-2 semanas)
  • Sequedad bucal, somnolencia, estreñimiento
  • Mareo, fatiga
  • Disminución del apetito

Metabolismo e interacciones farmacológicas

Metabolismo hepático por CYP1A2 (vía principal) y CYP2D6. Los inhibidores potentes de CYP1A2, como fluvoxamina o ciprofloxacino, pueden elevar las concentraciones plasmáticas. Las interacciones con CYP2D6 también pueden ser relevantes en pacientes seleccionados.

Advertencias y precauciones

  • Evitar o emplear con mucha cautela en insuficiencia hepática significativa o consumo elevado de alcohol
  • Se han descrito casos infrecuentes pero importantes de lesión hepática; solicitar pruebas hepáticas cuando esté clínicamente indicado
  • Contraindicada con IMAO (lavado obligatorio de 14 días)
Best For →Idóneo para Dolor miofascial persistente con rasgos de sensibilización central, solapamiento con fibromialgia, o depresión o ansiedad concomitantes. Suele ser el IRSN que la mayoría de clínicos considera primero en dolor musculoesquelético crónico.

Venlafaxina (Effexor XR)

Analgesia dependiente de la dosis

Predominio 5-HT a dosis bajas; mayor acción dual a dosis altas

Dosis para el dolor150-225 mg una vez al día (liberación prolongada)
Vida media5 horas (fármaco original) / 11 horas (metabolito activo)
Dosis máxima225 mg/día (las dosis mayores se emplean con más frecuencia en psiquiatría que en dolor)
TitulaciónIniciar con 37,5-75 mg durante 1 semana y, si se necesita, aumentar de forma gradual hacia ≥ 150 mg

Indicaciones autorizadas

Trastorno depresivo mayor (TDM)Trastorno de ansiedad generalizada (TAG)Trastorno de ansiedad socialTrastorno de pánicoNO tiene autorización para ninguna indicación de dolor

Evidencia clave

  • La evidencia en dolor es más consistente a dosis altas, cuando la inhibición de la recaptación de NA cobra mayor relevancia
  • Cuenta con cierto respaldo en dolor neuropático y en afecciones relacionadas con cefalea
  • Su estudio directo en dolor musculoesquelético crónico es menor que el de la duloxetina
  • Puede considerarse cuando también se precisa tratar un cuadro anímico o de ansiedad y la duloxetina no resulta adecuada

Efectos adversos frecuentes

  • Náuseas, sequedad bucal, mareo, insomnio
  • El ascenso de la presión arterial adquiere más peso a dosis altas; conviene monitorizarla
  • Sudoración, sobre todo nocturna
  • Los síntomas de retirada pueden ser marcados y suelen obligar a una reducción muy lenta

Metabolismo e interacciones farmacológicas

Metabolismo hepático por CYP2D6 (vía principal) hacia el metabolito activo O-desmetilvenlafaxina, con CYP3A4 como vía secundaria. El fenotipo CYP2D6 y las interacciones farmacológicas pueden modificar la respuesta.

Advertencias y precauciones

  • Medir la presión arterial con regularidad, sobre todo por encima de 150 mg/día
  • El síndrome de retirada puede ser importante; no interrumpir bruscamente
  • Contraindicada con IMAO
  • Precaución si la hipertensión no está controlada
Best For →Idóneo para Pacientes que necesitan un IRSN junto con tratamiento de depresión o ansiedad, o con un patrón doloroso con predominio de cefalea, especialmente cuando se acepta un tratamiento a dosis altas y la presión arterial puede vigilarse.

Milnaciprán (Savella)

Mayor selectividad por la NA

NA > 5-HT

Dosis para el dolor50 mg dos veces al día
Vida media6-8 horas
Dosis máxima100 mg dos veces al día (200 mg/día)
Titulación12,5 mg una vez al día durante 1 día; después 12,5 mg dos veces al día durante 2 días; después 25 mg dos veces al día durante 4 días; después 50 mg dos veces al día

Indicaciones autorizadas

Fibromialgia (autorizado por la FDA)NO autorizado para TDM en Estados Unidos (sí lo está para depresión en Europa y Japón)

Evidencia clave

  • La evidencia formal más sólida procede de la fibromialgia y no del dolor miofascial aislado
  • Puede mejorar el dolor, la fatiga y los síntomas globales en cohortes con fibromialgia
  • Opción razonable cuando se sospecha solapamiento entre fibromialgia y dolor miofascial
  • Suele valorarse cuando la duloxetina no es eficaz o se tolera mal

Efectos adversos frecuentes

  • Náuseas (frecuentes), cefalea, estreñimiento
  • Aumento de la frecuencia cardíaca, palpitaciones
  • Sofocos, hiperhidrosis
  • Disuria o dificultad miccional en algunos pacientes
  • La pauta cada 12 horas resulta menos cómoda que las alternativas de toma única diaria

Metabolismo e interacciones farmacológicas

Eliminación predominantemente renal y participación mínima del sistema CYP. Esto hace al milnaciprán menos susceptible a muchas interacciones farmacológicas hepáticas y puede resultar útil en escenarios de polifarmacia compleja.

Advertencias y precauciones

  • Puede elevar la presión arterial y la frecuencia cardíaca; conviene vigilarlas
  • Contraindicado con IMAO
  • Precaución en insuficiencia renal (reducir dosis si la afectación es relevante)
  • Disponibilidad y coste pueden ser factores limitantes
Best For →Idóneo para Solapamiento entre fibromialgia y dolor miofascial, pacientes con preocupaciones hepáticas o polimedicados con numerosos fármacos de metabolismo hepático, donde un perfil de interacciones más limpio resulta valioso.

Desvenlafaxina (Pristiq)

Menos problemas con CYP

5-HT > NA

Dosis para el dolor50-100 mg una vez al día
Vida media11 horas
Dosis máxima100 mg/día (dosis mayores suelen añadir más efectos adversos que beneficio)
TitulaciónIniciar con 50 mg/día; algunos pacientes pueden ensayar 100 mg

Indicaciones autorizadas

Trastorno depresivo mayor (TDM)NO autorizada para ninguna indicación de dolor

Evidencia clave

  • Estudiada directamente para el dolor en menor medida que la duloxetina e incluso que la venlafaxina
  • A menudo se elige por sencillez farmacocinética más que por una evidencia analgésica más sólida
  • Útil cuando las interacciones con CYP2D6 hacen menos atractiva a la venlafaxina
  • Su uso en dolor suele extrapolarse del efecto de clase, sin ensayos robustos directos

Efectos adversos frecuentes

  • Náuseas, mareo, insomnio, hiperhidrosis
  • Los síntomas de retirada siguen presentándose, aunque suelen ser menos intensos que con venlafaxina
  • Posible elevación de la presión arterial
  • Estreñimiento, sequedad bucal

Metabolismo e interacciones farmacológicas

Metabolismo predominante por conjugación (UGT), con participación mínima de CYP3A4 y escasa dependencia de CYP2D6. Es uno de los IRSN más limpios en lo que a interacciones farmacológicas se refiere.

Advertencias y precauciones

  • Vigilar la presión arterial
  • Reducir la dosis de forma gradual al retirarla
  • Contraindicada con IMAO
  • Evidencia directa limitada para el dolor; conviene reservarla cuando el perfil de interacciones sea la razón principal de elegirla
Best For →Idóneo para Pacientes con esquemas farmacológicos complejos, con preocupaciones por interacciones a través de CYP2D6, o con depresión acompañada de dolor leve, donde resulta especialmente útil un perfil de interacciones más sencillo.
§ 04

Evidencia clínica en el dolor miofascial

Evidencia moderadaLos ECA directos siguen siendo limitados; el grueso del apoyo procede de afecciones dolorosas afines

Los ensayos aleatorizados dedicados al síndrome doloroso miofascial aislado son escasos. El fundamento para usar IRSN procede sobre todo de la mejor evidencia existente en dolor musculoesquelético crónico, fibromialgia y dolor lumbar crónico, afecciones que con frecuencia se solapan con el dolor miofascial o contienen un componente miofascial.

Skljarevski et al. (2010)

La duloxetina logró una reducción estadísticamente significativa del dolor en cohortes con dolor lumbar crónico, lo que respalda su papel más amplio en el dolor musculoesquelético crónico. Este hallazgo resulta relevante para el dolor miofascial, dado que muchas cohortes de dolor lumbar incluyen un componente miofascial apreciable.

Chappell et al. (2009)

La duloxetina mostró una mejoría clínicamente relevante en poblaciones con dolor musculoesquelético crónico, incluida la artrosis. El beneficio analgésico apareció con frecuencia antes del efecto antidepresivo pleno, lo que respalda un mecanismo modulador del dolor por sí mismo.

Clauw et al. (2008)

El milnaciprán mejoró de forma significativa el dolor en fibromialgia frente a placebo, reforzando el argumento para el uso de IRSN en estados musculoesqueléticos con sensibilización central.

Mease et al. (2009)

Un amplio ensayo en fibromialgia confirmó el beneficio del milnaciprán sobre dolor, función e impresión global, con un efecto algo mayor a dosis más altas para ciertos desenlaces.

Lunn et al. (2014) — Revisión Cochrane

La revisión sistemática respalda el uso de duloxetina en fibromialgia y en algunas neuropatías dolorosas, con evidencia de calidad moderada para un beneficio clínicamente relevante en un subgrupo de pacientes.

Consenso de expertos — Extrapolación al dolor miofascial

Los ensayos aleatorizados dedicados al síndrome doloroso miofascial aislado siguen siendo limitados. Aun así, muchos clínicos extrapolan los datos de dolor musculoesquelético crónico, fibromialgia y dolor lumbar cuando existe sensibilización central, dolor generalizado o síntomas anímicos en el cuadro.

Beneficio modesto

un subgrupo de pacientes alcanza una mejoría clínicamente relevante en estudios afines de dolor crónico

Inicio en 1-2 semanas

puede aparecer un beneficio parcial pronto, aunque la respuesta plena tarda más

Sensibilización central

suele ser el contexto clínico donde los IRSN encajan mejor
§ 05

Efectos adversos y manejo

Los IRSN se toleran a menudo mejor que los ADT, pero los efectos adversos siguen importando, sobre todo durante los primeros días o semanas. Informar pronto sobre náuseas, mareo, sudoración, cambios en el sueño y retirada gradual ayuda mucho a la adherencia.

§ 06

IRSN frente a ADT frente a gabapentinoides

IRSN frente a ATC frente a gabapentinoides

IRSN frente a ATC frente a gabapentinoides

tabla comparativa
Categoría
IRSNADTGabapentinoides

Eficacia en dolor musculoesquelético

Moderada. La mejor evidencia directa corresponde a la duloxetina en dolor musculoesquelético crónico y en dolor relacionado con fibromialgia.
De moderada a intensa en algunos síndromes dolorosos crónicos, sobre todo con componente neuropático, aunque con frecuencia la tolerabilidad limita el uso.
Más útiles cuando predominan los rasgos neuropáticos; en general, menos convincentes en el dolor miofascial puro o en dolor musculoesquelético no neuropático.

Carga de efectos adversos

De baja a moderada. Las náuseas son el problema temprano más habitual. Suelen ser menos anticolinérgicos y menos sedantes que los ADT.
Mayor. Efectos anticolinérgicos, sedación, aumento de peso y preocupaciones cardíacas son más marcados.
Moderada. Sedación, mareo, aumento de peso, edemas y enlentecimiento cognitivo son preocupaciones habituales.

Coste aproximado

Habitualmente bajo para genéricos como duloxetina y venlafaxina; el milnaciprán puede resultar más costoso según la cobertura. Consulte precios y cobertura locales.
Muy bajo en presentaciones genéricas.
Bajo en general para gabapentina; la pregabalina puede encarecerse según cobertura y formulación.

Nivel de evidencia en dolor miofascial

Apoyo indirecto moderado. La evidencia es más sólida en afecciones musculoesqueléticas crónicas y en fibromialgia que en el síndrome doloroso miofascial aislado.
Apoyo indirecto moderado, con una larga tradición clínica pero menos ensayos específicos modernos en dolor miofascial.
Moderado para el dolor neuropático; más débil para el dolor miofascial aislado.

Candidato más adecuado

Sensibilización central, dolor generalizado, síntomas anímicos, solapamiento con fibromialgia o intolerancia a ADT.
Pacientes con rasgos neuropáticos, con insomnio predominante o con sensibilidad al coste que toleren los efectos adversos.
Pacientes con rasgos neuropáticos, con alteración del sueño o con ansiedad, cuando la sedación no es un problema mayor.

Interacciones farmacológicas

Moderadas. La duloxetina presenta interacciones relevantes por CYP; también importan las interacciones serotoninérgicas.
Altas. Múltiples interacciones por CYP, aditividad en QT o anticolinérgica y toxicidad en sobredosis.
Escasa carga por CYP, aunque sigue siendo importante la depresión aditiva del SNC con opioides, alcohol o benzodiazepinas.

Seguridad en sobredosis

En conjunto más segura que los ADT, aunque la sobredosis por venlafaxina puede ser clínicamente relevante.
Mayor riesgo, con toxicidad cardíaca y neurológica grave en sobredosis.
Relativamente segura en monoterapia; el riesgo aumenta al combinar con otros sedantes.
§ 07

Prescripción práctica en el dolor miofascial

Selección inicial

La duloxetina suele ser el primer IRSN que se considera ante un dolor miofascial o musculoesquelético persistente. El milnaciprán puede preferirse cuando destaca el solapamiento con fibromialgia o existen preocupaciones hepáticas. La venlafaxina puede considerarse cuando coexisten migraña u otras indicaciones psiquiátricas, mientras que la desvenlafaxina resulta útil si las interacciones con CYP2D6 son el problema principal.

Protocolo de titulación

Duloxetina: 30 mg una vez al día durante cerca de 1 semana y, si se tolera, aumentar a 60 mg. Milnaciprán: escalonado gradual durante varios días hasta 50 mg dos veces al día. Venlafaxina XR: suele iniciarse con 37,5-75 mg/día y ascender de forma progresiva hacia ≥ 150 mg cuando el objetivo es el beneficio analgésico. Una titulación lenta mejora la tolerabilidad.

Seguimiento durante la titulación

Vigilar náuseas, mareo, insomnio, sudoración y efectos sobre la presión arterial. Medir la presión arterial al inicio y durante la titulación, sobre todo con venlafaxina o milnaciprán. Evaluar el estado de ánimo y la ideación suicida en pacientes jóvenes. Valorar control hepático con duloxetina en personas con factores de riesgo hepáticos relevantes.

Evaluación de la eficacia

Un beneficio parcial puede aparecer en 1-2 semanas, pero la evaluación plena suele requerir 4-8 semanas a dosis terapéutica. Conviene usar escalas de dolor, medidas funcionales, sueño e impresión global en lugar de la intensidad del dolor por sí sola. Una reducción del 30 % del dolor suele considerarse clínicamente relevante, pero la función pesa al menos tanto como la cifra.

Respuesta insuficiente

Si la duloxetina 60 mg resulta insuficiente tras un ensayo adecuado, las opciones incluyen aumentar la dosis, cambiar dentro de la clase, añadir un fármaco para un componente neuropático o de sueño, o replantear la necesidad de un plan no farmacológico más multimodal. El dolor refractario también debe conducir a reevaluar el diagnóstico y los mecanismos contribuyentes.

Duración y retirada

No existe una duración universal de tratamiento. Muchos pacientes permanecen en tratamiento durante meses, y algunos durante más tiempo, según la recurrencia de síntomas, la función y la tolerabilidad. Al retirarlo, reducir la dosis de forma gradual durante al menos varias semanas; la venlafaxina suele requerir una retirada especialmente lenta. No interrumpir nunca un IRSN de forma brusca a menos que sea médicamente necesario y bajo supervisión.
§ 08

Referencia rápida: elección de un IRSN

Iniciar con duloxetina si...

  • Se busca el IRSN mejor estudiado para el dolor musculoesquelético crónico
  • Coexiste dolor crónico con depresión o ansiedad
  • Se sospecha sensibilización central
  • Puede existir solapamiento con fibromialgia
  • Se prefiere una toma única diaria

Cambiar a milnaciprán si...

  • La duloxetina no se tolera o no resulta suficientemente eficaz
  • Destacan los rasgos de fibromialgia
  • Preocupa el perfil hepático y se prefiere una opción con aclaramiento renal
  • La polifarmacia hace más delicadas las interacciones por CYP

Considerar venlafaxina si...

  • Tiene interés la profilaxis concomitante de migraña
  • El paciente ya utiliza venlafaxina por motivos psiquiátricos
  • Se acepta un tratamiento con IRSN a dosis más altas
  • La presión arterial puede vigilarse de forma fiable

Considerar desvenlafaxina si...

  • Las interacciones con CYP2D6 resultan problemáticas
  • Un perfil de interacciones más sencillo resulta especialmente importante
  • La depresión es el diagnóstico principal, con dolor presente pero no como único objetivo
  • Otros IRSN son menos adecuados por preocupaciones metabólicas
Puntos clave

  1. La duloxetina suele ser el IRSN que primero se considera en el dolor musculoesquelético persistente, porque cuenta con la mejor evidencia directa en afecciones dolorosas afines.

  2. Los IRSN pueden reducir el dolor reforzando las vías inhibidoras descendentes serotoninérgica y noradrenérgica, no solo tratando la depresión.

  3. La actividad noradrenérgica parece especialmente relevante para la analgesia, lo que explica que la venlafaxina a dosis altas y los fármacos más selectivos por NA puedan comportarse de forma distinta al tratamiento serotoninérgico a dosis bajas.

  4. Los IRSN son más útiles cuando forman parte del cuadro una sensibilización central, el dolor generalizado, la alteración del sueño, la depresión o ansiedad, o el solapamiento con fibromialgia.

  5. Frente a los ADT, los IRSN suelen ofrecer un perfil de efectos adversos más limpio y un menor riesgo en sobredosis, aunque los ADT pueden seguir beneficiando más a algunos pacientes.

  6. La venlafaxina suele requerir dosis más altas para implicar de forma significativa el componente noradrenérgico relevante para el tratamiento del dolor.

  7. El milnaciprán es una alternativa razonable cuando la duloxetina no se tolera o cuando los problemas hepáticos hacen atractiva una opción con aclaramiento predominantemente renal.

  8. La duración del ensayo terapéutico importa. Puede aparecer un beneficio parcial en 1-2 semanas, pero la evaluación plena suele requerir varias semanas a dosis terapéutica.

  9. La retirada debe ser gradual, sobre todo con venlafaxina, donde los síntomas de retirada pueden ser especialmente marcados.

  10. Los IRSN funcionan mejor dentro de un plan multimodal que también atienda sueño, movimiento, tratamiento de puntos gatillo, ergonomía y factores de estrés perpetuantes.