§ 01

肉毒毒素治疗触发点是怎么回事?

肉毒毒素是由肉毒梭菌(Clostridium botulinum)产生的强效生物神经毒素。在严格控制的医用剂量下,临床上用它治疗多种神经系统疾病、疼痛问题和运动障碍。

临床上广泛使用的A型制剂有三种:onabotulinumtoxinA(Botox,保妥适)、abobotulinumtoxinA(Dysport,吉适)和incobotulinumtoxinA(Xeomin)。另有一种B型制剂rimabotulinumtoxinB(Myobloc)。这些产品的单位并不等效,不能按剂量互相替换。

在肌筋膜疼痛诊疗中,肉毒毒素有时用于经过筛选的顽固性病例,目的是减轻局部肌肉过度活动,并可能调节疼痛信号。用于触发点属于超说明书用药;现有证据结论不一,而且因病种而异。

§ 02

作用机制

肉毒毒素通过神经肌肉接头处一个已被清楚描述的分子过程,减少神经递质释放。研究者还提出了其他疼痛调节作用,但在肌筋膜疼痛的临床实践中,这些作用的确立程度并不相同。

对部分顽固性触发点病例,肉毒毒素或许能从两方面带来帮助:减轻肌肉过度活动,以及更广泛地调节疼痛。

肉毒毒素在神经肌肉接头处的作用机制

肉毒毒素在神经肌肉接头处的作用机制

Mechanism of Action at Neuromuscular Junction
01

阻断乙酰胆碱释放

肉毒毒素与神经肌肉接头处的突触前胆碱能神经末梢结合,减少乙酰胆碱(ACh)的释放。运动终板上的烟碱型受体接收到的ACh变少,肌肉收缩的信号随之减弱。在某些临床情境中,肉毒毒素之所以能减轻局部肌肉过度活动,主要原因就在这里。

02

切断SNARE蛋白复合体

A型肉毒毒素的轻链会切断SNAP-25。SNAP-25是SNARE复合体的组成蛋白之一,突触囊泡的停靠与融合都离不开这个复合体。复合体一旦受损,神经递质释放就会减少。这一分子机制已相当明确;不过落到临床上,效果仍取决于剂量、注射位置、所选肌肉以及患者自身的情况。

03

阻止突触囊泡融合

SNARE复合体受损后,装载乙酰胆碱的囊泡无法与突触前膜正常融合,递质释放持续偏低,直到神经末梢的功能逐渐恢复。临床上的时间特点也由此而来:起效以天计,而不是以分钟计;消退以月计,而不是以小时计。

04

减轻局部肌肉过度活动

在部分触发点诊疗思路中,使用肉毒毒素是为了减轻疼痛区域内持续存在的局灶性肌肉过度活动或易激惹状态。这也是研究者把它用于顽固性肌筋膜疼痛研究的原因之一。但不应把它理解为能“修复”触发点的所有机制;它只是严格筛选的病例中可以考虑的一种干预手段。

05

调节疼痛性神经递质

除了作用于神经肌肉接头,肉毒毒素还可能减少某些与疼痛有关的神经肽和神经递质的释放,包括P物质、谷氨酸和降钙素基因相关肽(CGRP)。研究者据此提出,它的镇痛作用或许不只来自肌肉放松。这些机制在肌筋膜疼痛中的临床意义从理论上说得通,但尚无定论。

06

肌肉放松之外可能的镇痛作用

有研究提示,肉毒毒素影响疼痛信号的方式,未必都能用局部肌力减弱来解释,例如作用于周围伤害感受器,甚至可能涉及更广泛的疼痛调节通路。这些观点仍在发展中,目前更适合当作值得关注的机制假说,而不是解释临床疗效的定论。

§ 03

制剂与剂量

onabotulinumtoxinA(保妥适/Botox)

研究最多

Allergan/AbbVie

剂量由医生按具体病情确定;肌筋膜疼痛综合征(MPS)没有标准剂量
起效2–7天
高峰2–4周
持续时间肌肉效应与有效止痛的时长不同
这是知名度最高的A型肉毒毒素制剂,也是在疼痛和神经肌肉适应证中研究最多的产品之一。在肌筋膜疼痛诊疗中,剂量会因肌肉、部位、医生的做法以及注射点数量而不同。文献报道一般在数天内起效,随后几周达到高峰,作用时间通常以月而不是以天计算。各产品的单位定义互不相同,不能随意把某一制剂的剂量套用到其他制剂上。

abobotulinumtoxinA(吉适/Dysport)

单位效价不同

Ipsen/Galderma

剂量单位因产品而异;不可按通用比例换算
起效1–3天
高峰2–4周
持续时间肌肉效应与有效止痛的时长不同
abobotulinumtoxinA的效价单位和弥散特性都与onabotulinumtoxinA不同。两者的单位不能互换,也不能套用某个通用比例来换算。有些医生在挑选制剂时会考虑弥散特性,尤其是处理较大的肌肉或解剖位置敏感的区域时。

incobotulinumtoxinA(Xeomin)

不含复合蛋白

Merz Pharmaceuticals

剂量剂量因产品而异;梨状肌试验的用法不是通用方案
起效2–7天
高峰2–4周
持续时间肌肉效应与有效止痛的时长不同
incobotulinumtoxinA的配方中不含辅助复合蛋白,因此有观点认为它在反复使用时免疫原性可能较低。实际应用中,它在许多场合的总体用途通常被认为与Botox相近,但各产品的操作要求以及医生对产品的熟悉程度仍然有影响。

rimabotulinumtoxinB(Myobloc)

B型血清型

Supernus Pharmaceuticals

剂量因产品而异;不能与A型单位直接比较
起效24–48小时
高峰1–2周
持续时间肌肉效应与有效止痛的时长不同
rimabotulinumtoxinB属于B型肉毒毒素,作用的分子靶点和单位体系都与A型不同。它在肌筋膜疼痛领域用得较少,更多出现在其他神经肌肉适应证的讨论中。个别情况下,如果A型制剂不合适,可以考虑它,但它用于肌筋膜疼痛的依据更为有限。
§ 04

临床证据

肉毒毒素治疗肌筋膜疼痛:证据汇总图

肉毒毒素治疗肌筋膜疼痛:证据汇总图

Evidence Summary Chart
证据不一,因病种而异经过筛选的慢性顽固性肌筋膜疼痛人群

颈肩部MPS的试验结论并不一致:一项大型剂量探索研究结果为阴性,一项上背部试验报告有获益,另一项以有反应者为对象的研究则支持再次治疗。无论是压痛,还是牵涉痛分布图,都无法预测某位患者会落在哪一种结果里。

部分经过筛选的梨状肌试验,支持与专科医生商讨这一选项。颌部疼痛研究有阳性也有阴性结果,慢性TMD指南也建议不要常规使用肉毒毒素。在美国,普通MPS、疼痛性TMD和梨状肌综合征都属于超说明书用途。

Ferrante 等(2005)

这项随机剂量探索试验纳入132例患者,在颈胸部最多5个按个人情况选定的活动性触发点,注射生理盐水或三种剂量之一的肉毒毒素。12周内,疼痛、压痛阈和补救用药等结局在各组之间没有差异。它并不是一项固定部位、固定剂量的研究。

Göbel 等(2006)

在上背部10个按个人情况选定的压痛点注射abobotulinumtoxinA,第5周时疼痛轻微或无痛者占51%,生理盐水组为26%。这项局部区域研究并不能说明每一块颈部肌肉、每一种肉毒毒素制剂都适用。

Nicol 等(2014)

114例患者先接受肉毒毒素治疗,其中54例有反应者再随机分组,接受第二次肉毒毒素或生理盐水注射。在随后12周内,重复治疗组的平均疼痛有所改善。这是针对有反应者的再治疗证据,不代表未经筛选的患者首次治疗的成功率。

Fishman 等(2017)——梨状肌

56例经过筛选的患者,在FAIR体位(屈曲、内收、内旋)下H反射延迟,且椎旁肌EMG正常,分别接受incobotulinumtoxinA加物理治疗,或生理盐水加物理治疗。第2至12周,疼痛结局以肉毒毒素组较好。这些入组标准描述的是该试验的条件,并不是针对臀部压痛的常规诊断检查。

De la Torre Canales 等和 Sitnikova 等(2024)——颌部肌痛

一项针对顽固性疼痛的小型试验(随机32例,完成28例;PMID 38378855)显示,肉毒毒素在1个月和6个月时占优。另一项66例的交叉试验(PMID 38963228)则发现,与生理盐水相比,疼痛和功能障碍方面没有明确优势,肌肉表现反而下降。2023年的慢性颞下颌关节紊乱病(TMD)指南有条件地建议,不要常规使用肉毒毒素或触发点注射(PMID 38101929)。

PREEMPT(2010)——慢性偏头痛

汇总的偏头痛预防试验纳入1,384例成人,第24周时每4周头痛天数分别减少8.4天(肉毒毒素组)和6.6天(安慰剂组)。它检验的是慢性偏头痛的治疗,而不是依据图谱上的疼痛分布来选择注射部位。

经筛选的有反应者

结局因亚组和方案而异

需明确诊断

有效止痛与肌肉减弱未必同步

因情况而异

能否参考,取决于病种和对照
§ 05

注射操作流程

术前评估与触发点定位

医生结合病史、触诊、症状分布和功能状况,仔细确定需要处理的部位。实际操作中,只挑选与症状关系最密切的区域,而不是把每个压痛点都纳入治疗。注射点的数量、位置和选择理由都应记录在案;属于超说明书用药时,这一点尤其重要。

影像引导(必要时)

处理深部肌肉或解剖位置敏感的区域时,超声或肌电图(EMG)引导有助于提高准确性和安全性。并非每个病例都需要引导;但在体表标志难以辨认、附近有需要避开的神经血管,或此前盲法注射效果不佳时,引导的帮助可能更大。

准备工作与针具选择

注射部位按标准无菌技术消毒。针头的粗细和长度,根据肌肉深度、体型和目标部位来选。药物的复溶和处理须遵循该产品的专门要求。肉毒毒素属于生物制品,准备工作是否规范,既关系到疗效,也关系到安全。

在目标区域注射

医生先固定目标区域,再把针推进到选定的位置。根据所用技术和局部解剖,可以单点注射,也可以沿着疼痛的条索状结节或肌肉区域分散注射。关键在于位置审慎、符合解剖,而不是执着于某个程式化的体征。有些方法中能观察到局部颤搐反应,但这并不是治疗的必要条件。

同一次处理多个触发点

只要临床上合适、总剂量不超出安全范围,一次治疗可以处理多个疼痛区域。多数情况下,医生会优先处理症状最明显或对功能影响最大的部位,而不是把所有可能的点都注射一遍。

注射后观察

注射后通常会让患者短暂留观,以便及时发现血管迷走反应、意料之外的肌无力或其他即时出现的注射反应。宣教内容应包括:获益通常延迟出现;可能有短暂的局部酸痛;以及出现哪些症状时需要复诊。
§ 06

何时适合与专科医生商讨

慢性肌筋膜疼痛综合征,保守治疗效果不佳

肌筋膜疼痛长期不愈的患者,如果经过运动康复、手法治疗、活动调整、睡眠改善以及其他低风险治疗后仍改善不足,可在个别经过筛选的情况下考虑肉毒毒素。它一般不作为一线治疗。

规范保守治疗后症状仍持续

此前干针或局部麻醉药注射无效,既不能预测肉毒毒素就会有效,也不意味着必须按某种固定顺序逐级升级。应重新审视诊断和功能受限情况;在考虑专科操作之前,先针对实际病情把现有证据讲清楚。

先明确头痛诊断

onabotulinumtoxinA在慢性偏头痛预防中的作用已经确立。但颈部或太阳穴有压痛,并不能说明符合这一适应证。颈源性头痛和紧张型头痛的试验结果不一致,其中包括安慰剂对照的阴性试验;这两类头痛都不是肉毒毒素的常规适应证。

合并肌张力障碍

已有明确肉毒毒素适应证(如颈部肌张力障碍)、同时伴有具临床意义的肌筋膜疼痛的患者,采用更整合的治疗思路可能尤为合理。

有可衡量的功能目标和复查计划

应依据诊断和预期获益来选择干预手段,并设定具体目标,例如吃饭、久坐或工作时更舒服。就诊不便,或者希望缓解时间长,本身都不能说明对肉毒毒素会有反应。任何重复治疗之前,都应重新评估功能和肌无力情况。
§ 07

禁忌证与风险

明确禁忌证

相对禁忌证

可能的副作用

§ 08

肉毒毒素与其他注射疗法比较

比较项
肉毒毒素利多卡因触发点注射干针皮质类固醇

起效时间

通常2–7天
立即或很快
因人而异;有时立即见效,有时先有延迟性酸痛再好转
常规触发点注射中未见明确的额外镇痛获益

缓解持续时间

有效止痛时长因病情而异;肌肉减弱可能持续更久
麻木感很短暂;对疼痛或活动的临床益处可能持续更久
每次治疗后数天至数周,取决于个人反应
用于触发点注射时,没有确立的常规时长优势

作用机制

神经肌肉阻滞,可能兼有镇痛作用
局部麻醉作用,加上针刺带来的机械效应
针刺带来的机械效应和神经生理效应
抗炎作用,加上注射带来的机械效应

每次费用(按美国收费折算)

约¥3,500–11,000
约¥500–1,500
约¥350–1,100
约¥700–2,200

重复频率

取决于上次获益是否明显、不良反应以及产品自身的限制
根据反应重新评估;没有通用的重复时间表
针对具体病情做有限次数的试验性治疗,并复查功能
不作为常规的重复触发点注射方案

适用场景

经过筛选的慢性、顽固性病例
需要即时麻醉效果时,采用局麻药触发点注射
许多机构中较早采用的介入选项
对触发点注射无常规额外获益;其他炎症性诊断需看各自的证据
§ 09

费用与医保

费用是很现实的考量。药物本身价格昂贵,如果需要影像引导或注射多个部位,单次总费用还会更高。以下金额按美国常见收费折算为人民币,仅供参考;国内实际收费因地区、医院等级和所用制剂而不同。

参考费用

  • 每次约¥3,500–11,000 视剂量、注射部位数量、医疗机构和地区而定
  • 药费往往是总费用中最主要的部分
  • 如使用超声或EMG引导,可能另外收费

医保报销

  • 这种用法可能属于超说明书用药,因此往往难以纳入医保报销
  • 部分地区或商业保险可能要求事先审批,即便提出申请也可能被拒
  • 能否报销,有时取决于诊断编码以及医保统筹地区或保险公司的政策
  • 个别情况下申诉或特殊审批可能获准,但结果难以预料
§ 10

预期时间进程

2–7天 — 肌肉效应开始出现

肌肉效应在数天内逐渐显现。有效止痛何时出现、程度如何,取决于病情和个人反应。

2–4周 — 复查早期反应

在随后几周内,应复查疼痛、肌力和日常功能。肌力有变化,并不能证明有止痛效果。

因人而异 — 有效缓解的持续时间

肌肉效应可能持续数月,却没有带来值得的止痛效果。活动目标和不良反应应分开跟踪;目前并没有跨病种通用的持续时间排序。
要点总结
  1. 用肉毒毒素治疗触发点属于超说明书用药,有时会在经过筛选的慢性、顽固性肌筋膜疼痛病例中考虑。

  2. 它一般不作为一线治疗,多在风险更低、依据更充分的保守方法试过之后才考虑。

  3. 主要机制是减少神经肌肉接头处的乙酰胆碱释放;除肌肉放松外,可能还有一定的疼痛调节作用。

  4. 解剖定位是否准确、剂量是否合适、患者筛选是否审慎,既关系到疗效,也关系到安全。

  5. 潜在风险包括局部酸痛、暂时性肌无力、反复使用后因抗体产生而失效,以及罕见的毒素远处扩散。

  6. 颈部和颌部疼痛的试验结果互相矛盾。部分经过筛选的梨状肌研究显示有获益,但不能套用到每一块疼痛的肌肉上。

  7. 费用和医保报销仍是主要障碍:这种用法常属超说明书用药,报销情况也不稳定。

  8. 更恰当的理解是:肉毒毒素只是综合疼痛治疗方案中可能的一环,而不是单靠它就能解决问题。